【國家局】發(fā)布有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告（2019年第23號）

為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進一步提高注冊審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件

 

有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 

有源醫(yī)療器械可實現(xiàn)對疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護和治療等功能，為了在臨床使用中維持上述功能，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人需確定產(chǎn)品的使用期限。在該期限內(nèi)，除了應(yīng)保證產(chǎn)品安全使用，也應(yīng)保證產(chǎn)品有效使用。同樣，在該期限內(nèi)，即意味著產(chǎn)品采用的所有風(fēng)險控制措施仍然有效，已知剩余風(fēng)險依然在可接受范圍內(nèi)。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)研究人員分析產(chǎn)品使用期限，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人提交有源醫(yī)療器械使用期限的注冊申報資料，同時指導(dǎo)審評人員對相關(guān)文件進行審查。

本指導(dǎo)原則是對有源醫(yī)療器械使用期限的一般性要求，注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的特性提交注冊申報資料，判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用，不適用內(nèi)容應(yīng)詳述理由。注冊申請人也可采用其他滿足法規(guī)要求的替代方法，但應(yīng)提供詳盡的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下，并參考了國外法規(guī)、指南和技術(shù)報告制定的。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及認知水平和技術(shù)能力的不斷提高，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行修訂。

一、適用范圍

按照我國相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)關(guān)于產(chǎn)品使用期限及有效期的要求，醫(yī)療器械注冊申請人應(yīng)在注冊資料中明確產(chǎn)品的使用期限并提供相關(guān)的驗證資料。本指導(dǎo)原則適用于有源醫(yī)療器械，既包括有源非植入類器械（醫(yī)療器械軟件除外），也包括有源植入類醫(yī)療器械。

二、基本定義

（一）有源醫(yī)療器械使用期限是指由醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人通過風(fēng)險管理保證產(chǎn)品安全有效使用的期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

失效日期是使用期限的終止，該時間節(jié)點之后，醫(yī)療器械的安全有效性將不能被保證。有源醫(yī)療器械使用期限自器械形成終產(chǎn)品之日起至失效日期止，既要考慮器械投入使用之前的時間段，也要考慮器械投入使用之后的時間段。

（二）有源醫(yī)療器械預(yù)期使用期限是指由醫(yī)療器械注冊申請人在上市前通過風(fēng)險管理保證產(chǎn)品安全有效使用的預(yù)期期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

三、適用原則

有源醫(yī)療器械的某一安全相關(guān)特性或所聲稱的性能可能隨時間推移而退化，則該器械需提供“使用期限”。在分析產(chǎn)品可能退化的特性時，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)考慮風(fēng)險分析的結(jié)果及風(fēng)險緩解措施。通過采取措施，保證在使用期限內(nèi)產(chǎn)品的安全有效性能不會降低到不可接受的程度。醫(yī)療器械注冊人應(yīng)在產(chǎn)品整個生命周期過程中通過風(fēng)險分析動態(tài)評價產(chǎn)品的使用期限。當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)未發(fā)生不可接受的風(fēng)險，可維持上市前確定的預(yù)期使用期限；或經(jīng)重新評估，也可以按法規(guī)要求延長上市前確定的預(yù)期使用期限；當(dāng)產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)其安全有效性能降低到風(fēng)險不可接受的程度時，相關(guān)責(zé)任方（醫(yī)療器械注冊人和/或使用機構(gòu)）應(yīng)評估該風(fēng)險并采取相應(yīng)措施。

如果器械旨在治療危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），則產(chǎn)品必須給出使用期限，且應(yīng)保證在使用期限內(nèi)失效率接近零。

四、評價方式

醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人確定產(chǎn)品使用期限的方式一般有兩種，一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人根據(jù)評價或經(jīng)驗預(yù)先設(shè)定使用期限，通過一種或多種方法進行驗證證明預(yù)先設(shè)定值的合理性；一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人不預(yù)先設(shè)定期限值，通過一種或多種方法最終確定產(chǎn)品的使用期限。

五、評價路徑

評價路徑1為直接對產(chǎn)品進行驗證?？梢詫υ摦a(chǎn)品進行使用狀態(tài)列舉，完整分析出臨床使用的情況，直接進行產(chǎn)品的實時老化試驗或者加速老化試驗等。試驗時需參考臨床使用頻率和強度、使用環(huán)境的要求。

評價路徑2為通過將產(chǎn)品（系統(tǒng)）分解為不同子系統(tǒng)/部件的方式進行評價。首先應(yīng)詳細分析分解關(guān)系，在此基礎(chǔ)上通過不同的分解方式（如將產(chǎn)品分為關(guān)鍵部件及非關(guān)鍵部件和/或特征部件及非特征部件和/或可更換部件及不可更換部件和/或運動部件及非運動部件和/或電子部件及機械部件等）確定產(chǎn)品的使用期限（詳見圖1）。

六、影響因素

使用期限不僅與產(chǎn)品相關(guān)，也與產(chǎn)品的使用環(huán)境、使用產(chǎn)品上市前的預(yù)期使用期限的分析及上市后產(chǎn)品的監(jiān)測、使用等過程中的其他因素相關(guān)（詳見圖2）。為了確定有源醫(yī)療器械的使用期限，應(yīng)綜合考慮不同的影響因素。由于存在影響產(chǎn)品使用期限的因素有許多，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人可能無法控制所有因素，但如果考慮得當(dāng)，可以使這些因素對產(chǎn)品性能的影響最小化。另一方面，沒有一套詳盡的標準適用于所有醫(yī)療器械，醫(yī)療器械注冊人應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)器械的特點，分析影響該器械的因素。

有源醫(yī)療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關(guān)鍵部件、使用頻率和強度、運輸儲存及使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維護維修情況及商業(yè)因素等。注冊申請人可通過對上述因素的分析確定產(chǎn)品的預(yù)期使用期限。醫(yī)療器械注冊人應(yīng)在產(chǎn)品整個生命周期過程中通過風(fēng)險分析動態(tài)評價產(chǎn)品的使用期限。另外，在產(chǎn)品使用過程中，對產(chǎn)品的維修、維護和保養(yǎng)可能是必須的。

 

以下列出可能對產(chǎn)品使用期限產(chǎn)生影響的幾個因素：

（一）關(guān)鍵部件

有源醫(yī)療器械一般由多個部件組成，其中發(fā)揮重要作用，與產(chǎn)品預(yù)期用途息息相關(guān)的部件可作為關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件的使用期限一般影響整機的使用期限。在評估關(guān)鍵部件時，可能需要考慮以下方面內(nèi)容：關(guān)鍵部件的安全有效性能（例如電介質(zhì)強度、電阻、機械強度或電池電量等理化特性）是否會隨時間退化？關(guān)鍵部件之間是否存在相互作用，導(dǎo)致實施預(yù)期功能的能力發(fā)生退化？不同生產(chǎn)制造過程或生產(chǎn)制造過程的改變是否對關(guān)鍵部件長期使用性能產(chǎn)生影響？

 

（二）使用頻率和強度

在同樣的使用環(huán)境等條件下，臨床使用頻繁或者使用強度較高的產(chǎn)品，其使用期限通常要短于使用次數(shù)較少且強度較低的產(chǎn)品。

產(chǎn)品或部件的臨床參考使用頻率既可以包括使用次數(shù)，連續(xù)工作時長，也可以包括一系列的臨床應(yīng)用場景，或是各種因素的組合。醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)按照臨床使用情況評估產(chǎn)品的使用頻率。

產(chǎn)品或部件使用期限的使用強度可包含產(chǎn)品臨床正常使用情況或極限使用情況，例如正常/最大功率運行，正常/最大電壓，正常/最大電流等情況，也可通過極限壓力測試對產(chǎn)品的使用強度進行驗證。

對有源植入式醫(yī)療器械，如果該醫(yī)療器械配有植入式電源，則隨機文件應(yīng)提供有關(guān)信息以便估計當(dāng)醫(yī)療器械被調(diào)整到醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人規(guī)定的標稱設(shè)定值和調(diào)整到實際臨床應(yīng)用最高消耗電流組合參數(shù)時電源的使用期限。

（三）運輸、儲存及使用環(huán)境

某些受環(huán)境影響大，容易老化的產(chǎn)品/部件，即使處于儲存階段放置不用也會減少其使用期限。另外，某些受運輸過程影響大的產(chǎn)品/部件，使用期限也可能會受影響。因此，評估產(chǎn)品和部件的使用期限時應(yīng)考慮隨機文件中所述的極限運輸及儲存和使用環(huán)境條件，如溫度、濕度、空氣壓力、可見光照、其他輻射、振動、沖擊、堆碼等環(huán)境及機械條件對其帶來的腐蝕、老化、機械磨損或材料降解等影響。應(yīng)保證產(chǎn)品的使用期限可滿足運輸、儲存及使用的要求。若通過風(fēng)險分析后運輸、儲存及使用環(huán)境條件并不會對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，則上述條件可不作為使用期限判定的重點內(nèi)容。

（四）清洗消毒

產(chǎn)品的使用過程中可能會涉及清洗和消毒。該過程中的升溫或干燥程序以及化學(xué)物質(zhì)殘留產(chǎn)生累積效應(yīng)可能會對產(chǎn)品性能產(chǎn)生退化影響，醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)評估其對產(chǎn)品使用期限的影響。

（五）包裝和滅菌

不同的滅菌方式（蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、射線滅菌等）和包裝方式對產(chǎn)品的使用期限會產(chǎn)生不同的影響。除了評估其對產(chǎn)品的影響，還需要考慮各自的滅菌有效期特性。如在醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人滅菌環(huán)節(jié)/終端用戶滅菌環(huán)節(jié)應(yīng)考慮滅菌工藝（方法和參數(shù)）等對產(chǎn)品使用期限的影響。

（六）部件維護維修情況

在考慮產(chǎn)品使用期限時，對產(chǎn)品的維修、維護和保養(yǎng)可能是必須的。應(yīng)考慮產(chǎn)品的維修、維護及部件的更換等因素對產(chǎn)品使用期限的影響。

（七）商業(yè)因素

商業(yè)因素包括銷售策略、售后服務(wù)等，有些有源醫(yī)療器械的使用期限會根據(jù)該因素而確定。

七、評價方法

對產(chǎn)品的使用期限進行評價時，首先應(yīng)制定評價方案，在方案中制定產(chǎn)品的采樣計劃，包括收集產(chǎn)品/部件的目的、選取產(chǎn)品/部件的數(shù)量及理由、選擇標準和要采樣的批次；結(jié)合如第六部分所述的影響因素，明確使用期限評價時所采用的具體評估分析方法，其次應(yīng)按照評價方案進行測試或通過其他過程得出結(jié)果，最終形成分析報告。

產(chǎn)品使用期限的具體評估分析方法包括：

（一）對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件使用加速老化試驗（詳見附1）進行前瞻性研究，和/或用實時老化相關(guān)性進行驗證；

（二）使用本產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的經(jīng)驗進行匯總研究，其可能涉及樣本的測試、安裝使用情況、維修率或維修記錄、投訴歷史或公開文獻的研究等；

（三）對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件的可靠性評估分析方法、模擬測試方法或其他理論及仿真計算方法。

以上方法均可以單獨或組合采用。也可以采用其他合理、科學(xué)的方法。

（一）不同部件的測試驗證

關(guān)鍵電子部件的使用期限分析可以依據(jù)可靠性預(yù)計或可靠性仿真等分析方法來評估。機械部件的使用期限分析可以采用壽命加速試驗或者直接進行臨床場景累計試驗。例如：預(yù)期機械臂在10年內(nèi)伸縮10萬次，那么可以通過10萬次機械試驗之后觀察機械臂的狀態(tài)得出結(jié)論。進行加速試驗的部件，需制定加速試驗的理論模型，給出加速因子的計算方法。

（二）類比的原則

同類產(chǎn)品或者同類部件應(yīng)是硬件結(jié)構(gòu)基本一致，材料基本一致，電氣性能指標（電壓，功率，電流）接近，主要的工藝流程類似，工作環(huán)境和臨床參考使用強度接近的產(chǎn)品或部件。

1.如果通過對同類產(chǎn)品的類比分析來評價產(chǎn)品的使用期限需給出詳細的對比信息。

基本信息應(yīng)包括：名稱，型號，規(guī)格或配置，注冊人。

技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標和工藝特點。這些技術(shù)指標應(yīng)符合實際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部分性能指標，主要的工藝名稱等。

基準條件信息包括：使用氣候環(huán)境（溫度，濕度，氣壓），機械環(huán)境（振動耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強度等。

2.如果通過部件的類比分析來評價部件的使用期限時除了需要提供上述1中的信息外，還應(yīng)給出部件的如下信息：

基本信息應(yīng)包括：名稱，型號，規(guī)格或配置，生產(chǎn)企業(yè)。

技術(shù)信息應(yīng)包括：關(guān)鍵技術(shù)指標和工藝特點。這些技術(shù)指標應(yīng)符合實際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部件性能指標，接口規(guī)范。

基準條件信息包括：使用氣候環(huán)境（溫度，濕度，氣壓），機械環(huán)境（振動耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強度等。

（三）經(jīng)驗數(shù)據(jù)

可通過國內(nèi)外上市同類產(chǎn)品的使用經(jīng)驗數(shù)據(jù)分析推斷出申報產(chǎn)品的使用期限。使用已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行使用期限估計時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的如下特性：

1.真實性：市場數(shù)據(jù)應(yīng)真實可靠；

2.充足性：達到聲明的使用期限的市場數(shù)據(jù)應(yīng)足夠多、覆蓋足夠長的時間，以便統(tǒng)計分析；

3.無偏性：不能有偏向性或者選擇性的提供市場數(shù)據(jù)；

4.溯源性：數(shù)據(jù)應(yīng)可溯源，且數(shù)據(jù)的追蹤鏈應(yīng)是可靠的。

應(yīng)提供具有上述特性數(shù)據(jù)的分布信息，給出置信區(qū)間。

八、使用期限的說明

按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號），醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)在研究資料、說明書及標簽等注冊文件中明確有源醫(yī)療器械的使用期限，同時應(yīng)在產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料中考慮。若產(chǎn)品發(fā)生與使用期限相關(guān)的變更時，應(yīng)重新考慮各因素對使用期限的影響。當(dāng)醫(yī)療器械標簽由于大小受限而無法標明使用期限全部內(nèi)容的，可在標簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

使用期限可以用時間段來表示，可以用使用次數(shù)來表示，也可以通過臨床使用情況將次數(shù)換算為時間段。使用期限應(yīng)與產(chǎn)品的使用環(huán)境條件、使用頻率等影響因素同時給出。

在考慮產(chǎn)品使用期限時，對產(chǎn)品的維修、維護和保養(yǎng)可能是必須的。同時產(chǎn)品可用度和維修時間率應(yīng)符合合理的要求?？捎枚炔粦?yīng)太小，維修時間率不應(yīng)太大。產(chǎn)品的維修、維護信息和可更換部件的更換方法應(yīng)在隨機文件中予以說明。

醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人應(yīng)提供產(chǎn)品使用期限的分析報告（分析報告及舉例詳見附2）。若有關(guān)鍵部件，一般情況下應(yīng)提供關(guān)鍵部件的使用期限，綜合評價產(chǎn)品的使用期限。針對具體產(chǎn)品的使用期限，除了考慮本指導(dǎo)原則的要求，應(yīng)同時參考具體產(chǎn)品的指導(dǎo)原則提供相應(yīng)資料。如申報X射線計算機體層攝影設(shè)備，應(yīng)同時參考《X射線計算機體層攝影設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

九、參考文獻

[1]FDA，Shelf life of medical devices，April，1991

[2]IEC 60601-1 Amd.1 Ed.3 Medical electrical equipment Part 1: General requirements for basic safety and essential performance

[3]GB 16174.1-2015《手術(shù)植入物 有源植入式醫(yī)療器械 第1部分：安全、標記和制造商所提供信息的通用要求》

[4]GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗方法》

[5]GJB/Z 299C-2006《電子設(shè)備可靠性預(yù)計手冊》 

十、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

 

 

附1

 

方法介紹

 

以下方法作為參考：

一、加速壽命試驗。在進行合理工程、統(tǒng)計假設(shè)及不改變產(chǎn)品故障模式和故障機理的基礎(chǔ)上，利用與物理失效規(guī)律相關(guān)的統(tǒng)計模型對在超出正常應(yīng)力水平的加速環(huán)境下獲得的可靠性信息進行轉(zhuǎn)換，得到試件在額定應(yīng)力水平下可靠性特征的可復(fù)現(xiàn)的數(shù)值估計的一種試驗方法。每個加速模型都有其適用范圍，在選擇相應(yīng)的加速模型時應(yīng)考慮其適用于試驗應(yīng)力的類型和試驗對象。

進行加速壽命試驗必須確定一系列的參數(shù)，包括（但不限于）：試驗持續(xù)時間、樣本數(shù)量、試驗?zāi)康?、要求的置信度、需求的精度、加速因子、實際使用環(huán)境、試驗環(huán)境、加速因子計算、威布爾分布等。

加速因子是加速壽命試驗的一個重要參數(shù)。它是正常應(yīng)力下壽命特征值與加速應(yīng)力下產(chǎn)品壽命特征值比值，也可稱為加速系數(shù)，是一個無量綱數(shù)。加速因子反映加速壽命試驗中某加速應(yīng)力水平的加速效果，即是加速應(yīng)力的函數(shù)。

有源醫(yī)療器械的加速模型有多種，可參考GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗方法》。

二、對有源植入物而言，大多數(shù)產(chǎn)品的設(shè)計使用壽命都為幾年。因此，在上市前以獲取準確的故障時間或使用壽命信息為目的的試驗常常是不可行的。公認的辦法是改變試驗環(huán)境（加速試驗），以縮短獲得信息所需的時間。只要符合下列條件，從這種試驗結(jié)果中可以得到在更良好環(huán)境下的醫(yī)療器械的壽命特性：

a）在加速環(huán)境下觀察到的故障與在使用狀態(tài)下的觀察到的故障其形式相同；而且b）對從加速環(huán)境下的表現(xiàn)推斷出使用狀態(tài)下的表現(xiàn)能夠有一定程度的保證。

附2

 

分析報告格式及舉例

 

有源醫(yī)療器械使用期限分析評價報告格式

 

產(chǎn)品名稱：

型號規(guī)格：

完成單位及人員簽名：

完成時間：

 

一、目的

應(yīng)說明本報告遵照的法規(guī)、標準依據(jù)，涉及的范圍（包括產(chǎn)品及型號）和驗證的內(nèi)容。

二、評價方式

驗證醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人預(yù)先設(shè)定的使用期限/生產(chǎn)企業(yè)使用何種方式確定產(chǎn)品的使用期限。

三、評價路徑

四、影響因素分析

五、評價方法概述

六、結(jié)論

綜合上述分析，通過何種評價方式得出產(chǎn)品的使用期限。在何種隨機文件中體現(xiàn)。

 

附件：相關(guān)驗證資料。

 

有源醫(yī)療器械使用期限分析評價報告舉例 

 

有源醫(yī)療器械使用期限分析評價報告

 

 

 

產(chǎn)品名稱：X射線計算機體層攝影設(shè)備

型號規(guī)格：A

完成單位及人員簽名：

完成時間：

 

一、目的

    本報告依據(jù)XX法規(guī)、標準依據(jù)制定完成，旨在驗證型號為A的X射線計算機體層攝影設(shè)備的使用期限。

二、評價方式

    預(yù)先設(shè)定型號為A的X射線計算機體層攝影設(shè)備的使用期限為X年，通過試驗和分析驗證上述內(nèi)容。

三、評價路徑

    將產(chǎn)品拆分為可更換部件和不可更換部件，通過評價最終確定產(chǎn)品的使用期限。

四、影響因素分析

使用頻率：每天檢查患者數(shù)為120例，則每年檢查患者數(shù)為30000例（120例*250工作日=30000例）。

使用環(huán)境：掃描室：環(huán)境溫度范圍、相對濕度范圍、大氣壓力范圍；操作室：環(huán)境溫度范圍、相對濕度范圍、大氣壓力范圍......

五、評價方法概述

參照下表所示方式，結(jié)合正文第七部分內(nèi)容，總述在分析本產(chǎn)品使用期限過程中所用的評價方法。

 

六、結(jié)論

綜上分析，在考慮了何種影響因素、采用了何種評價方法的情況下，經(jīng)風(fēng)險分析，本產(chǎn)品在何種條件下的使用期限可達X年。在何種隨機文件中體現(xiàn)。

附件

（一）加速老化試驗測試報告

（二）疲勞測試報告

（三）仿真計算報告

（四）可靠性分析報告

（五）經(jīng)驗數(shù)據(jù)類比分析報告

（六）風(fēng)險分析報告

 

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