GEN:藥物基因?qū)W的新格局，先發(fā)制人的基因分型或成“新醫(yī)學(xué)”常態(tài)

來(lái)源：生物探索

藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科，研究遺傳因素對(duì)藥物代謝的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。藥物遺傳學(xué)的研究豐富了人類遺傳學(xué)的內(nèi)容，對(duì)臨床醫(yī)學(xué)有重要意義。
古往今來(lái)關(guān)于同病異治，遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)等多方面的研究已經(jīng)證實(shí)了遺傳差異與化療藥物的敏感性有關(guān)。采用基因分析可以為醫(yī)生提供有力的證據(jù)和信息，在實(shí)施治療方案時(shí)，醫(yī)生可選擇對(duì)患者最有效的藥物治療方案，不僅提高了療效，還可以降低化療的毒副作用，提高患者的生存質(zhì)量。
幾十年來(lái)，基因分型已經(jīng)作為基因組成和藥理效率相關(guān)性研究的基本方法；此外，基因分型還在一定程度上決定了患者在何時(shí)使用何種藥物療法以及劑量的配比。
如果基因分型結(jié)果被廣泛采用，將不得不克服一些障礙，尤其是化驗(yàn)和報(bào)告延遲期間帶來(lái)的變化，使得難以及時(shí)將基因型轉(zhuǎn)化為具體行動(dòng)的困難性，這或缺乏經(jīng)濟(jì)和/或臨床價(jià)值。不過(guò)，幸運(yùn)的是，技術(shù)進(jìn)步和遺傳信息的可及性將顯著改變藥物基因?qū)W的應(yīng)用前景。
任何藥物治療的療效取決于很多因素，最常見(jiàn)的是吸收的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、分布、代謝和排泄（統(tǒng)稱“ADME”）等。這些因素結(jié)合起來(lái)，決定了患者是否需要增加或減少劑量，或是能否使用該種療法；此外這些因素可以確定病人在聯(lián)合用藥藥物之間的相互作用。
基因型變異
本文簡(jiǎn)要調(diào)查基因型的多樣性在提供一種基因分型內(nèi)在復(fù)雜性的作用，特定的基因型變異的詳細(xì)描述已經(jīng)超出了本文的范圍。以最高度多態(tài)基因——人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因?yàn)槔?，目前已?jīng)有超過(guò)3600 HLA二類等位基因已被描述。已有超過(guò)50種人類細(xì)胞色素P450（CYPs）被鑒定，且大多數(shù)具有幾種單核苷酸多態(tài)性（SNPs），目前CYP2D6已有超過(guò)100種被鑒定具有單核苷酸多態(tài)性。這些具有特性的位點(diǎn)經(jīng)過(guò)組合被翻譯成明星等位基因多態(tài)性，用來(lái)預(yù)測(cè)治療的效果反應(yīng)。
正如所預(yù)期的那樣，任何單個(gè)酶可以代謝多種藥物，大多數(shù)藥物可以被多個(gè)代謝酶；藥物可以抑制代謝酶，代謝酶可以將高活性化合物轉(zhuǎn)化為活性代謝物從而刺激藥物發(fā)揮反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，臨床上酶的功能活性的變化可以將患者分為極差、中等和超速代謝等類型。
FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了包括含有藥物基因組學(xué)信息標(biāo)簽的166種藥物，其中包括基于生物標(biāo)志物的特定反應(yīng)。 大多數(shù)藥物的基因?qū)W分析目前作為實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)科項(xiàng)目（LDTs）；因此，對(duì)于任何一個(gè)給定的靶標(biāo)，都有在特定變體上具有廣泛的報(bào)告。 如上所述，CYP2D6有超過(guò)100個(gè)可鑒別的SNPs。
從歷史上看，過(guò)去大多數(shù)的基因檢測(cè)是采用多重聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法，去鑒別基因分型的成本/精力與做一個(gè)panel耗費(fèi)的成本大致相同。此外，由于一些功能性變異緣自拷貝數(shù)變化，因此可能需要多個(gè)檢測(cè)（例如：拷貝數(shù)的定量PCR拷貝數(shù)加上PCR基因分型）。
有更好的方法嗎？近日，微陣列技術(shù)為基因型和拷貝數(shù)的更完整分析帶來(lái)可能性，這既能同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因減少成本，還能增加藥物基因組學(xué)的效率。 例如，Affymetrix（昂飛芯片）公司的DMET Axiom Assay可以在單個(gè)試驗(yàn)中，從900個(gè)基因拷貝數(shù)里分析超過(guò)4000個(gè)基因分型。
從監(jiān)管的角度來(lái)看，實(shí)驗(yàn)室使用不同的技術(shù)來(lái)生成遺傳藥理學(xué)將導(dǎo)致FDA難以定義這些裝置設(shè)備。不過(guò)由于微陣列芯片可以多次提供基因型和拷貝數(shù)、且成本低，能滿足臨床分析和有效性的多重好處或?qū)⒓铀貴DA對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的審批。
此外，例如年齡、種族、身體質(zhì)量指數(shù)和性別等參數(shù)在某些特定情況下也會(huì)影響藥物動(dòng)力學(xué)。建立指導(dǎo)方針可以協(xié)助醫(yī)生使用藥物基因?qū)W信息選擇相應(yīng)療法。目前在美國(guó)是臨床藥物基因?qū)W實(shí)踐聯(lián)盟（CPIC）主導(dǎo)圍繞特定基因以及特定的藥物提供指導(dǎo)方針。
先發(fā)制人的基因分型
在大多數(shù)情況下，醫(yī)生需要立即做出處理決定，而不能等待基因型的結(jié)果。 顯而易見(jiàn)，為解決這一痛點(diǎn)，我們必須制定先發(fā)制人的基因分型的解決方案。目前美國(guó)梅奧診所、西奈山醫(yī)院、St. Jude兒童研究醫(yī)院、佛羅里達(dá)大學(xué)和弗羅醫(yī)院和范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)化藥物基因組學(xué)項(xiàng)目計(jì)劃的一部分。
先發(fā)制人的基因分型需要廣泛的部署，電子健康記錄信息（EHRs）需要更新，以便于復(fù)雜基因分型數(shù)據(jù)的檢索、存儲(chǔ)和報(bào)告。 此外，還將需要能夠提供針對(duì)特定的藥物的star alleles等翻譯復(fù)雜基因分型數(shù)據(jù)的等位基因、替代藥物劑量指南或建議，以指導(dǎo)方針和其他支持信息的關(guān)聯(lián)。
目前最復(fù)雜的電子醫(yī)療紀(jì)錄也僅考慮到影響藥物劑量的EHR信息，如病人的種族、體重、性別、和其他藥物。因此先發(fā)制人的基因分型趨勢(shì)將顯著改變這一格局。一方面，目前醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)越來(lái)越認(rèn)可醫(yī)學(xué)信息官這一角色；另一方面，科技巨頭谷歌和蘋(píng)果等高收入公司已經(jīng)將醫(yī)學(xué)信息學(xué)和大規(guī)模的基因/遺傳分析作為加速發(fā)展的領(lǐng)域。
第三方支付者一般不愿支付藥物基因?qū)W測(cè)試的費(fèi)用，這或?qū)⒊蔀檫z傳藥理學(xué)的主要障礙。在美國(guó)，目前主要靠政府或者非盈利性機(jī)構(gòu)引導(dǎo)，最為著名的是“百萬(wàn)退伍老兵計(jì)劃”，旨在挖掘糖尿病中二甲雙胍與腎臟疾病之間的藥物基因?qū)W關(guān)聯(lián)。
未來(lái)的視角
藥物基因?qū)W納入醫(yī)療保健的步伐受多個(gè)因素影響，包括基因分型成本的降低，醫(yī)學(xué)信息基礎(chǔ)設(shè)施的安裝，消費(fèi)者對(duì)個(gè)人基因信息的需求增加等。在這些因素會(huì)相互加強(qiáng)下，先發(fā)制人的基因分型結(jié)果將成為未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展的常態(tài)，而不是例外。
隨著這一趨勢(shì)加快，基因分型技術(shù)的進(jìn)步，特別是低成本、再現(xiàn)性高的高密度基因分型和醫(yī)學(xué)信息學(xué)將成為現(xiàn)實(shí)，基因分型數(shù)據(jù)與其他額外相關(guān)信息的增加，將會(huì)導(dǎo)致更多和更精確的處理算法出現(xiàn)，即醫(yī)學(xué)生態(tài)圈里一個(gè)良性循環(huán)的開(kāi)始出現(xiàn)。