近年來，無論是“一致性評價”還是“4+7”帶量采購，國家要將仿制藥做大做強的決心，超級堅定！在通過多個政策的發(fā)布實施，以及督促企業(yè)進一步客觀實際的控制仿制藥質量及價格的同時，藥監(jiān)部門也在努力均衡著上市品種的分布狀態(tài)，以滿足臨床所需。如今天要說的這個品種，抗HIV藥物~阿扎那韋，全球銷售額屬重磅炸彈級別，且具有明顯的治療效果，但直至今日，國內(nèi)尚無注冊申報！
1.藥審中心CDE~通知引導
前不久，國家藥審中心CDE發(fā)布了《第二批專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單》，公布了7個品種“截至2018年10月前，國內(nèi)化合物專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的國外已上市且具有明確臨床價值”。其中，用于治療和預防艾滋病的抗HIV藥物硫酸阿扎那韋中國化合物專利到期日為2017/4/14，中國化合物專利號為CN1082508C；列入7品種表格首位，尚無注冊申請，值得關注。
圖1：《第二批專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單》通知
2.藥物信息簡介
硫酸阿扎那韋（AtazanavirSulfate），是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，與其它抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合用于治療HIV-1感染，由瑞士Novartis公司研制，之后授權給BMS。2003年6月獲美國FDA批準上市，2003年12月獲日本PMDA批準，2004年3月獲歐洲EMA批準，商品名為Reyataz®。劑型為口服膠囊，3個規(guī)格分別為150mg、200mg或300mg。
圖2：硫酸阿扎那韋~化學結構
3.全球銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計
從全球銷售數(shù)據(jù)來看，硫酸阿扎那韋算得上重磅炸彈級別藥物，2007年其銷售額已超過10億美元，不過，歷年銷售數(shù)據(jù)整體趨于10~20億之間，峰值在15億美元附近浮動，并無大幅度增長趨勢，詳情見下圖。
圖3：Reyataz®~歷年銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計
4.國內(nèi)注冊信息
最初于美國注冊上市的硫酸阿扎那韋，原研在我國已獲批進口；最早的承辦日期為2004年12月，申報企業(yè)為“百時美施貴寶（中國）投資有限公司”，且于2005年5月獲批進口；再之后，分別于2010年、2012年、2013年申請過補充；至今，國內(nèi)對于該品種尚無申報注冊的仿制企業(yè)。
表1：硫酸阿扎那韋國內(nèi)注冊申報情況
5.合成信息
由于上市已有很長一段時間，對于硫酸阿扎那韋的合成研究，已有多個專利及文獻對其進行報道，其中，下述合成路線批產(chǎn)量報道達公斤級，可供參考。
圖4：硫酸阿扎那韋（合成路線之一）
6.同類藥物總體發(fā)展情況
自1995年，該類藥物沙奎那韋被FDA批準上市以來，已有多個HIV-1蛋白酶抑制劑被應用于臨床。結構上看，除Tipranavir為非擬肽類外，其余均為擬肽類蛋白酶抑制劑。
2000年以前上市的HIV-1蛋白酶抑制劑，通常稱之為第1代HIV-1蛋白酶抑制劑，在治療艾滋病中取得了一定的效果，但由于病毒的耐藥性和藥物本身生物利用度低等特點，已經(jīng)逐漸退出市場。
2000年以后上市的HIV-1蛋白酶抑制劑，通常稱之為第2代HIV-1蛋白酶抑制劑，其對臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的絕大部分耐藥性突變毒株有很好的抑制活性，抗耐藥性和生物利用度較第1代抑制劑有明顯的改善。結構及部分信息見下圖。
圖5：已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑
7.同類藥物國內(nèi)注冊情況
通過逐個查詢，國內(nèi)藥企對于以上HIV-1蛋白酶抑制劑的仿制，注冊申報數(shù)量較多的品種為茚地那韋；該品種拿到生產(chǎn)批件的企業(yè)有浙江華海、廈門邁克、河南天方、東北制藥、齊魯制藥?？傮w承辦日期及辦理狀態(tài)見下圖。
圖6：茚地那韋~國內(nèi)注冊申報情況
8.小結
通過上述查詢發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)企業(yè)對于HIV-1蛋白酶抑制劑的仿制開發(fā)狀態(tài)，相對于腫瘤、內(nèi)分泌等領域，熱度相對不高，除原研外，國內(nèi)注冊申報企業(yè)“少且集中”！在CDE發(fā)布的《第二批專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單》7個品種之一，另一個HIV-1蛋白酶抑制劑替拉那韋，也是其中之一。雖然，國內(nèi)藥企對于該類藥物的創(chuàng)新及仿制的熱情均相對較低，但現(xiàn)實情況卻是，我國艾滋病患者在與日俱增......而從這一點卻又同時說明，國家的引導是多么的重要！
信息來源：藥智新聞
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